滕老师-膀胱尿路上皮肿瘤病理进展
膀胱尿路上皮肿瘤病理进展
1、恶性潜能未定的尿路上皮增生概念出现
2、内翻性尿路上皮肿瘤组织形态谱不断完善
3、膀胱浸润性尿路上皮癌组织形态系不断丰富
4、膀胱尿路上皮癌分子分型与形态关系逐步清晰
1、①尿路上皮明显增厚，但无或轻度细胞学非典型，无真性乳头形成。
②很少有临床症状，多见于曾有尿路上皮乳头状肿瘤病史的患者。
③膀胱镜下表现为水疱样、乳头状、凸起状、广基、分叶状或不规则形。
2、组织学改变：增厚的尿路上皮排列成不同高度的狭窄的波浪状黏膜皱褶，黏膜皱褶可呈帐篷状或宽阔平坦状，缺乏乳头状尿路上皮肿瘤中的真性纤维血管轴心的乳头，细胞呈轻度不典型。
3、①当病变为完全扁平时，尿路上皮明显增厚（通常≥10层）和/或细胞密度增加伴轻度细胞不典型。
②当病变呈帐篷状呈尖角隆起称为乳头状，但缺乏乳头状尿路上皮肿瘤中的真性纤维血管轴心的乳头。
4、平坦型恶性潜能未定的尿路上皮增生分子遗传依据
①低级别乳头状尿路上皮癌背景中的平坦型尿路上皮增生将近71%存在与肿瘤相同的9号染色体缺失
②CGH分析发现约50%的平坦型尿路上皮增生和共存的乳头状癌之间存在克隆相关性
③尿路上皮癌背景中增生的尿路上皮中存在3q22-q24、5q22-q31、10q26、13q14以及 17p13等染色体的杂合性缺失
5、乳头状恶性潜能未定的尿路上皮增生分子遗传依据
①56%的乳头状尿路上皮增生患者存在先前的尿路上皮癌病史
②CGH研究发现53%（8/15）的乳头状尿路上皮增生表现为克隆性增生并且显示至少1个微卫星标志物的杂合性缺失，其中最常见为9号染色体
③乳头状尿路上皮增生一般进展为低级别乳头状癌，对于无尿路上皮癌病史的患者，乳头状尿路上皮增生进展为癌的5年风险性为27.4%；而对于先前有尿路上皮癌病史的患者，这一风险性升高至47.8%
6、恶性潜能未定尿路上皮增生概念的临床意义
①恶性潜能未定尿路上皮增生可孤立存在（病人通常曾患有乳头状尿路上皮癌）或邻近于低级别乳头状尿路上皮癌。可能为乳头状肿瘤的侧向扩展。
②可能是低级别乳头状尿路上皮肿瘤的早期表现
③发展为尿路上皮肿瘤的5年实际风险率近40%
④因此病理报告中应建议临床随访
7、鉴别诊断
（1）反应性尿路上皮不典型增生
①有病史，有急、慢性炎
②细胞增大，胞质增多，有鳞状细胞样，核均匀性增大
（2）意义待定的尿路上皮不典型增生
①炎性不典型增生与肿瘤性不典型增生难以区别的病变，其细胞的不典型增生与炎症的严重程度不成比例。不能肯定地除外早期肿瘤
②患者需要随访，复查
（3）尿路上皮异型增生 (Urothelial Dysplasia)
扁平型尿路上皮呈肿瘤性增生，细胞层次增加，细胞的拥挤、不成熟，有明显异型改变，排列失极性，核圆形，拥挤，细胞异型改变位于中下1/3~1/2层，其细胞和结构的改变不足以诊断尿路上皮原位癌。
1、低度恶性潜能尿路上皮内翻性乳头状肿瘤
①尿路上皮的内翻性乳头状生长，细胞增生的厚度明显超过正常尿路上皮的厚度
②细胞密度增加，极性存在，基底部的细胞呈栅状排列 ，核轻度增大，没有或者有很轻微的异型性
③核分裂象不常见，若有则都位于基底部
2、非浸润性内翻性乳头状尿路上皮癌，低级别
①肿瘤内翻性乳头状生长，乳头伴轻度融合
②织结构和细胞学上可见轻度异型性
③肿瘤细胞核增大、形态不一，染色质分布不均，可出现核仁，核分裂通常位于基底部，亦可出现在任何水平上
3、非浸润性内翻性乳头状尿路上皮癌，高级别
①肿瘤为内翻乳头状或结节状，乳头分支常融合
②组织结构和细胞学上均有明显异型性
③细胞层次可明显较厚，核多形性，大小不一，染色质分布不规则，核仁明显，核分裂常见
1、多向分化内容归一
2、巢状变异型增加大巢型
3、浆细胞变异型增加弥漫/印戒细胞癌
4、增加低分化尿路上皮癌
1、浸润性尿路上皮癌伴多向分化内容
包括向鳞状细胞、腺体、小细胞，甚至滋养层或内胚窦细胞分化。
2、鳞状分化
发生于40%浸润性尿路上皮癌，肿瘤细胞内存在细胞间桥和/或角化。活检或经尿道切除标本中见有鳞状分化提示存在局部进展，与HPV感染无关，可减低肿瘤对放疗和化疗的敏感性，无足够证据证明与癌症特异性生存率相关。
3、腺样分化
发生于18%浸润性尿路上皮癌，肿瘤内形成腺体。常表现为肠型或为伴或不伴印戒细胞特征的黏液腺癌，预后意义不明确。
4、伴滋养层分化
单个的肿瘤性巨细胞类似于合体滋养层细胞，罕见情况下无法与绒癌区分。βHCG免疫组化染色可见于35%形态学不显示滋养层分化的尿路上皮癌中，且βHCG表达与肿瘤的较高分级和分期有关。
1、巢状尿路上皮癌是浸润性尿路上皮癌的一种细胞形态温和的变异型，具有欺骗性的良性形态。
2、常见的组织学特征为增生紊乱的尿路上皮形成分散到融合拥挤的小细胞巢，位于尿路上皮下。
3、病变基底部常可见到肿瘤不规则浸润。
1、浆细胞样变型，表现为疏松或黏液样间质内存在成片或单个黏附性差的肿瘤细胞。胞质透亮或嗜酸性，细胞核位于中央或偏位，细胞核染色深，核仁小，细胞学轻度不典型。
2、可以见到伴或不伴胞质内黏液的印戒细胞样形态，把不伴有细胞外黏液的膀胱印戒细胞癌归类为浆细胞样尿路上皮癌弥漫型/印戒细胞癌
3、免疫组化肿瘤细胞表达CKpan、CK7、CK20和34βE12及p63、GATA3、uroplakinⅡ和Ⅲ
4、E-cadherin膜失表达，不表达淋巴细胞标记，但表达CD138（提示上皮来源）
5、浆细胞样尿路上皮癌大多数表现为进展期疾病，膀胱和内脏器官弥漫性累及及腹膜播散，手术不易切尽而切缘阳性，总体预后差，具有较高的复发率和死亡率。
6、鉴别诊断
①淋巴瘤或浆细胞瘤，恶性黑色素瘤，印戒细胞癌，副节瘤，神经内分泌癌，横纹肌肉瘤。
②一般浆细胞型尿路上皮癌常常伴有高级别常见类型尿路上皮癌，肿瘤组织浸润生长明显。
③结合形态及免疫组化易于鉴别。
低分化癌
1、膀胱癌的分子分型
（1）基因表达谱分析已被用于鉴定其他肿瘤的分子异质性。
（2）通过微阵列和mRNA测序对转录组进行分析已被用于膀胱癌分子亚型的鉴定。
（3）目前，来自不同的研究小组，根据各自的研究均提出了膀胱癌分子分型模式，定义了潜在的临床相关膀胱癌分子亚型：
①UNC分型c（University of North Carolina ，UNC）
②MDA分型h （MD Anderson Cancer Center ，MDA）
③TCGA分型i（The Cancer Genome Atlas Research Network，TCGA）
④Lund分型j（Lund University，Lund）
2、MDA分型
（1）基底型（basal subtype）:
①表达CD44, CK5, CK6, CK14, and CDH3
②表达“间充质（mesenchymal）”和膀胱肿瘤干细胞生物标志物
③具有肉瘤和鳞状特征
④更具侵袭性和转移性
⑤EGFR, Stat-3, NFkB, 和 Hif-1α表达相关
（2）腔面型（luminal subtype）:
①表达CD24, FOXA1,GATA3, ERBB2,ERBB3, XBP1, CK20
②PPAR基因活性表达和激活型FGFR3突变
（3）p53样型（p53-likesubtype）:
①表达管腔型标志物
②活化野生型p53基因表达特征
③对新辅助化疗的反应非常差
3、TCGA分型
（1）免疫细胞PD-L1免疫组化评分在TCGA分型中的分布:肿瘤微环境中渗出的免疫细胞(ICs) PD-L1表达情况PD-L1阳性免疫细胞百分比:IC0 (<1%), IC1 (≥1% but <5%), and IC2/3 (≥5%)。
（2）肿瘤细胞PD-L1免疫组化评分在TCGA分型中的分布:肿瘤细胞(TCs) PD-L1表达情况~PD-L1阳性肿瘤细胞百分比。
（3）Atezolizumab 反应性在TCGA分型中的分布（response rate）:
cluster II 34%
cluster I 10%
cluster III 16%
cluster IV 20%
|
分化 |
鉴别诊断及免疫表型 |
常见的分子异常
|
分子分型
|
|
UC伴鳞状分化 |
DD: 原发或继发性鳞状细胞癌； IHC：CK7.CK5/6,CK14,CK20+ |
基底型UC相关的分子异常，与HPV无关 |
基底型
|
|
UC伴腺样分化 |
DD:原发或继发性腺癌； IHC:CK7,CK20,CDX2+; p63,Gata3局灶+ |
TERT启动子突变
|
腔面型
|
|
UC 伴 滋 养 细 胞分化 |
DD: 原发或继发性绒毛膜癌； IHC: p63,Gata3,β-HCG+ |
绒毛膜癌显示12p或者i12p，而UC伴滋养细胞 分化无该分子异常 |
未知 |
|
UC伴小细胞癌 |
DD: 原发或继发性小细胞癌； IHC:EMA,CD117,Syn,CgA, CD56,TTF1+;CAM 5.2, CK7，CK5/6+; CK20, CEA+/- |
TERT启动子突变，RB1基 因失活
|
部分具有基底型特征
|
UC亚型
鉴别诊断(DD)和免疫表型（IHC）
常见的分子异常
分子分型
巢状变异型UC（包
括大巢状型）
DD: 旺炽性von Brunn’s巢，肾源性腺瘤，转移性前列腺癌等；
IHC: CK7, CK20, p63, 34be12, Gata3+；Ki67高，P53表达高；PSA, Bcl2-; P27表达低
TERT启动子突变
腔面型或基底型
微乳头型UC
DD:转移性微乳头状癌；
IHC: MUC1, EMA, CK7, CK20, HER2/neu, CA-125+
部分存在HER2基因扩增或突变
TERT启动子突变
腔面型
浆细胞变异型/弥漫
型/印戒细胞癌
DD: 浆细胞瘤，淋巴瘤，转移性低粘附性癌；
IHC: AE1/3, Gata3，P53，P16，CD138+;
MUM1，E-Ca-
80%以上CDH1缺失（突变或甲基化）；
70%以上E-cadherin缺失；部分存在HER2基因扩增或突变；PI3K和TSC1基因异常
肉瘤样亚型UC
DD: 炎性肌纤维母细胞肿瘤，原发或继发性纯肉瘤；
IHC: AE1/3, EMA, vimentin, p63, CD10, Gata3+;
SMA, desmin, PAX8-
EMT蛋白表达异常
基底型
低分化UC
DD: 转移性大细胞癌，骨巨细胞瘤等；
IHC: 至少局灶表达上皮标志物，部分可示SMARCA2,ARID1A, SMARCB1/INI1, SMARCA4, SMARCC1等表达缺失
未知
未知
淋巴上皮瘤样亚型
UC
DD: 淋巴瘤；其他部位转移的淋巴上皮瘤样癌；
IHC:AE1/3,CK7,EMA,Gata3+；P53表达高;背景中明显
CD3,CD45RO+淋巴细胞，
肿瘤细胞CD45, EBV, CK20-
与EBV感染无关
基底型
1、有无固有间质浸润：pTa 或 pTis VS pT1
2、有无固有肌层浸润：pT1 VS pT2或以上
3、起源于膀胱憩室的尿路上皮癌分期
4、尿路上皮癌累及前列腺的分期
1、浸润性上皮
①单个细胞或不规则巢状
②无或不连续的基底膜
③指状不规则的突起
④与非浸润性肿瘤相比，具有较高的核级和更丰富的胞浆
2、间质反应
①促结缔组织或硬化性间质反应
②收缩裂隙
③炎性，粘液样间质
④假肉瘤样间质
⑤无间质反应
十四、小结
1、膀胱尿路上皮肿瘤从增生到浸润具有不同的形态特征同时伴有不同的遗传学改变，相对形态学来讲分子遗传学研究，日新月异进展快速，需要我们更多的学习。尤其肌层浸润性膀胱癌具有高度异质性，治疗反应性也不尽相同，需要采取精准的个体化治疗。
2、对肌层浸润性膀胱癌进行精准的分子分型成为必要，以分子分型为依据可以更加准确的判断新型靶向治疗的有效性。
3、虽然目前尚缺乏统一可靠的分型标准，随着肌层浸润性膀胱癌分子分型的研究不断发展，通过多种可靠的生物学分型标记组合，联合传统的形态及分级分期将能够更好的对患者进行危险分层，对患者的个体预后判断及有效治疗干预能够精准把握。
注：建议配合视频学习，效果更佳。
回放更新时间：7月13日，回放视频观看方式【关注“达科为医疗”公众号，点击达学堂菜单—课后回放进入学习】
病理·达学堂
2020.06.19
